La Estrategia de Apoyo a la Investigación Clínica (EAIC), dependiente de la Dirección Médica, ha continuado en 2018, con el objetivo de coordinar las actuaciones de unidades transversales del hospital, ya existentes, que tienen como fin el apoyo a la investigación clínica desarrollada en cualquiera de las Unidades de Gestión Clínica (UGC) del mismo. La misión de la EAIC es proporcionar apoyo científico-técnico a la investigación clínica del conjunto de UGC del hospital, mediante una cartera de servicios de diferentes tipos de complejidad, con el objetivo de situar al hospital entre los primeros lugares a nivel de España y con un nivel competitivo del máximo nivel en el sistema europeo de Ciencia y Tecnología.

 

La Cartera de Servicios de la EAIC se articula en los siguientes aspectos, diferenciados, complementarios y coordinados:laboratorio-ibis-_q8j4578.jpg

1) Unidad de Investigación Clínica y Ensayos Clínicos (UICEC)

2) Unidad de Ensayos Clínicos en Fases I y II (UECFI-II)

3) Unidad de Gestión de Ensayos Clínicos de FISEVI. En este apartado, se detallan las actividades realizadas en 2017 por la UICEC y la UECFI-II.

 

   

A) Unidad de Investigación Clínica y Ensayos Clínicos (UICEC)

La Unidad de Investigación Clínica y Ensayos Clínicos del Hospital Universitario Virgen del Rocío (HUVR)/Instituto de Biomedicina de Sevilla (IBiS) (UICEC-HUVR-IBIS), es uno de los nodos de la Plataforma de Investigación Clínica y Ensayos Clínicos del ISCIII, y constituye una unidad de apoyo transversal para dar soporte a las necesidades en el área de investigación clínica del conjunto de servicios médicos y quirúrgicos que conforman las UGC del HUVR, así como de otros centros que así lo soliciten, como ya se viene realizando en el Hospital Universitario Virgen Macarena (HUVM). La UICEC ha desarrollado su actividad gracias a la obtención específica de financiación adicional solicitada con la presentación de proyectos a convocatorias públicas y a ayudas específicas de estructuras de apoyo a la investigación, haciendo posible el incremento de proyectos complejos, como son los ensayos clínicos multicéntricos o internacionales coordinados desde la propia UICEC.

La UICEC-HUVR-IBIS ha mantenido durante su existencia el objetivo claro de servir de apoyo para potenciar la investigación clínica de excelencia, en un contexto de alta calidad asistencial, docente y de investigación clínica y experimental. Inicialmente la unidad se creó dentro del programa CAIBER (2010), posteriormente, desde 2014, forma parte de la Plataforma de investigación clínica y ensayos clínicos del Instituto de Salud Carlos III (SCReN: Spanish Clinical Research Network, PT17/0017/0012), siendo su responsable científico el Dr. Jerónimo Pachón Díaz y su coordinadora la Dra. Clara Rosso. La UICEC-HUVR-IBiS forma parte de la Comisión de Dirección de la Plataforma SCReN y, desde 2018, la Dra. Rosso en la coordinadora nacional del Programa de Farmacovigilancia de la misma, encaminado al cumplimiento de las normas de seguridad en los ensayos clínicos.

Durante 2018, la UICEC ha prestado apoyo a todos los aspectos relacionados con la puesta en marcha, desarrollo, finalización y publicación de estudios complejos y para ello, pone a disposición de los investigadores la realización de tareas relacionadas con: 

FASES

ACTIVIDADES

Fase de planificación

Soporte en el diseño de estudios, valoración de aspectos metodológicos y necesidades logísticas, asesoría ético-legal, valoración de autorizaciones necesarias, necesidades de fabricación/etiquetado/compra de medicamentos/placebo, valoración de procedimientos extraordinarios y gestión de muestras biológicas  con sus implicaciones legales, soporte en la realización de memorias para convocatorias competitivas con los aspectos logísticos necesarios para llevar a cabo el proyecto en su totalidad. Valoración de estudios de “baja intervención” o garantías financieras aplicables en cada caso. Soporte en la elaboración del protocolo, hoja de información al paciente, consentimiento informado y cuaderno de recogida de datos. Soporte y organización de aleatorización y circuitos, soporte en el enmascaramiento, elaboración, custodia y asignación de tratamientos para mantenimiento de ciego, procedimiento de rotura del ciego y aspectos de seguridad a tener en cuenta en la memoria inicial de solicitud de financiación. Posibilidad de elaboración de todas las tareas en ámbito internacional (inglés).

Fase de inicio

Firma de delegaciones del promotor y acuerdos necesarios, preparación de documentación para autorizaciones a CEIm-AEMPS, EudraCT, REECC, registros en clinicaltrials.gov, revisión de eCRF, preparación de TMF (Trial master File), archivos de promotor, farmacia e investigadores, realización de plan de monitorización y plan de farmacovigilancia, alta en Eudravigilance, formación de equipos y realización de visitas de inicio.  Colaboración en la gestión de contratos de EECC con centros externos. Establecimiento del equipo de coordinación en estudios multicéntricos.

Fase de desarrollo

Comunicación con los equipos clínicos, envío de actualizaciones, organización de reuniones para revisión de casos y aspectos relevantes del desarrollo del estudio, realización de visitas de seguimiento, detección de errores, elaboración de informes de monitorización, actualización del archivo.

Vigilancia de la Seguridad

Centralización de la recepción de notificaciones de acontecimientos adversos, valoración de causalidad y comunicación y notificación expeditiva de acuerdo con la legislación. Elaboración de informes de seguimiento para CEIm-AEMPS, elaboración de los informes periódicos de seguridad obligatorios para las agencias regulatorias implicadas (en el caso de estudios con medicamentos). Preparación de informes de seguridad para DSMB (Data safety Monitoring Board) o análisis intermedios prefijados.

Revisiones de protocolo

Revisiones, actualizaciones del protocolo, elaboración de modificaciones relevantes, incorporación, anulación de centros a CEIm-AEMPS, actualización de la información en registros internacionales. Actualización de la información de referencia de los IMP (Investigational Medicinal Products).

Fase de cierre

Revisión de datos del plan de monitorización, actualización de archivos y cierre oficial con comunicación a CEIm-AEMPS. Elaboración de informe final y actualización de registros correspondientes. Archivo disponible para auditorías durante el tiempo estipulado por ley

Fase de publicación

Colaboración en la escritura de artículos, de protocolos de EECC, o de resultados, aportación en datos de seguridad y aspectos de organización y coordinación.

 

Para poder llevar a cabo sus actividades, la UICEC se estructura en:

  • Unidad de coordinación de estudios multicéntricos.
  • Unidad de metodología y soporte estadístico.
  • Unidad de preparación de propuestas y puesta en marcha.
  • Unidad de aspectos regulatorios y monitorización de estudios.
  • Unidad administrativa.
  • Unidad de archivo.

Para el cumplimiento de sus objetivos, se coordina con la Unidad de ensayos clínicos en fase I y II de la EAIC, y con la Unidad de ensayos clínicos de la UGC de Farmacia Hospitalaria.

Actividades desarrolladas

Las actividades de la UICEC, además de las propias del hospital, se realizan en los hospitales que soliciten la participación de la UICEC-HUVR-IBiS, siempre apoyada con la financiación necesaria para poder realizar las tareas, como ocurre en el Hospital Universitario Virgen Macarena en donde la Unidad se coordina con un técnico de apoyo a la investigación clínica (Vinculación de Técnicos a Estructuras Comunes de Apoyo a la Investigación 2013, SA0084/13). Como ha venido ocurriendo en otras anualidades, la financiación de personal concedida a la UICEC por el ISCIII se complementa con recursos logrados gracias a la concurrencia a convocatorias públicas de financiación de proyectos en investigación clínica. Dado al carácter multicéntrico de su actividad y la participación a nivel tanto nacional como internacional, a lo largo de 2018 se han desarrollado actividades relacionadas con proyectos propios, o de otros hospitales, con un amplio número de centros (dentro de SCReN en 29 centros sanitarios nacionales). Por otra parte, debido a la realización de estudios internacionales, se ha mantenido la actividad dirigida a la autorización de proyectos en países europeos, así como a la participación de centros hospitalarios de Italia, Grecia, Suecia, Alemania e Inglaterra. 

Las UGC que más han requerido los servicios aportados por las UICEC en 2018 han sido las de Enfermedades Infecciosas, Microbiología y Medicina Preventiva, Cuidados Críticos, Hematología,  Medicina Interna, Oncología, Laboratorios, Cuidados Críticos y Urgencias Pediátricas, Neurociencias, Cirugía General, Cirugía Ortopédica, Anestesia, Traumatología y Reumatología, Anatomía Patológica, Salud Mental, Oftalmología y Endocrinología y Nutrición. Los grupos de investigación concretas son:

  1. Grupo de Enfermedades Infecciosas: durante el 2018 se ha mantenido la actividad de 10 ensayos clínicos multicéntricos en diferentes fases, entre ellos a destacar 3 estudios internacionales, uno coordinado íntegramente desde HUVR financiado por CE/FP7 (MagicBullet; Grant agreement no: 278232), en fase de revisión para su publicación en revista de amplia difusión internacional (EudraCT: 2010-023310-31) y dos en los que la UICEC ha llevado a cabo la coordinación de varios centros a nivel nacional, financiado mediante la convocatoria IMI y dentro del programa COMBACTE-CARE. Ha continuado la actividad iniciada en el Hospital Universitario Virgen Macarena con dos ensayos multicéntricos que implican la participación de 23 centros (estudio FOREST, PI13/01282), que ha llegado a final de reclutamiento a finales de 2018 y se encuentra ahora en fase de análisis de datos y 22 centros (estudio SIMPLIFY, PI15/00439), en el que actualmente se está realizando un análisis intermedio previsto al llegar al 50% de la muestra. Estos estudios están desarrollados dentro de la Red Española de Investigación en Patología Infecciosa. A lo largo del año se han puesto en marcha dos estudios que habían obtenido financiación por la AES, con diseño de ensayo en clusters (NON-Bact) NCT03535324 y (PROA-Senior) NCT03543605

  2. Grupo de Hematología y Hemoterapia: la actividad investigadora de este grupo es puntera a nivel nacional e internacional, durante el año 2018 se ha continuado la actividad en un estudio multicéntrico europeo promovido por el grupo científico EMN (European Myeloma Network) con la participación de varios países europeos y coordinación íntegra desde la UICEC-HUVR (Estudio EMN-alloRIC), actualmente con dos pacientes en seguimiento y con previsión de finalización a lo largo de 2019. En 2018 comenzó un estudio observacional (OPTIMBIOMA), NCT03727113, sobre el impacto de la prescripción de antimicrobianos en el desarrollo de enfermedad injerto contra huésped, y su asociación con la diversidad microbiana intestinal. Así mismo, se han puesto en marcha otros dos estudios novedosos, de búsqueda de dosis y fase I/II en el ámbito del trasplante alogénico de médula ósea que implica la participación de 7 centros (estudio X16082) y de 5 centros a nivel nacional (estudio GLAS) promovidos por el Grupo Español de Trasplante Hematopoyético y Terapia Celular (GETH). Ambos estudios están actualmente en marcha y se han realizado paradas intermedias para valoración de toxicidades limitantes de dosis y decisión sobre su continuación con comités independientes de expertos. La unidad ha participado en la gestión de un estudio financiado por el H2020, TREGeneration, NCT03683498, actualmente en fase de reclutamiento activo.

  3. Grupo de Oncología Médica: en el año 2018 se ha continuado la actividad en el estudio promovido por el Grupo español de linfomas (GOTEL), que implica la participación de 22 centros nacionales, en el que se ha alcanzado el tamaño muestral planificado, se están realizando los estudios biológicos que conforman los objetivos secundarios del estudio y se ha realizado un análisis preliminar de resultados (el seguimiento completo del estudio es de dos años, planificado para 2020. Sigue la fase de reclutamiento de dos estudios, dos de ellos con la participación de la Unidad de ensayos en fase I y que implican la realización de estudios pK/pD con efecto de alimentación (estudio Abifood) y otro nacional con participación de hospitales andaluces (estudio Bernaq, PI-0233-2012) que está ya en fase de análisis de resultados y publicación.

  4. Grupo de Cirugía General y Digestiva: la unidad ha participado a lo largo del 2018 en la coordinación del estudio CETUPANC, PI16-1465 que implica a unidades de Cirugía en 9 centros nacionales. El estudio ha sido aprobado y está en fase de reclutamiento activo.

  5. Grupo de Neuro-Inmuno-Endocrinología Molecular (NIEM) del Instituto de Biomedicina de Sevilla (IBiS)-Universidad de Sevilla (US), Neurologia del Hospital Universitario Virgen Macarena - UICEC-HUVR. En 2018 se ha conseguido la aprobación del ensayo clínico MELATOMS, EudraCT: 2018-001779-18, que forma parte de un proyecto coordinado financiado por la Consejería de Salud de la Junta de Andalucía en 2017 y el grupo ha participado en la preparación de memorias científicas para financiación adicional para la parte biológica y posible extensión del ensayo, en fase de resolución.

  6. UICEC-HUVR. La propia unidad con su personal facultativo especialista en farmacología clínica ha sido responsable de la actividad específica realizada en farmacovigilancia internacional en estudios propios, enumerados en los apartados de las diferentes UCG, y de haber presentado proyectos que han conseguido licitación pública SECURE-PFV,  EudraCT: 2015-002868-17, estudio que ha sido prorrogado durante este año y que se espera finalizar en 2020. Además, por la experiencia acumulada se han conseguido también la subcontratación de tareas de Farmacovigilancia en otros dos estudios externos, financiados por el H2020: LiverHope-PFV-safety, EudraCT: 2016-004499-23, y LiverHope-PFV-efficacy, EudraCT: 2018-001698-25.

 

investigación-dscf0017.jpgHitos alcanzados

  • La UICEC ha conseguido el reconocimiento de investigadores por el soporte dado en la preparación de memorias y necesidades para estudios complejos, reconociéndose como referente en la orientación ética-reguladora y metodológica aplicable, hecho que se refleja en el aumento de financiación concedida para proyectos de estas características.

  • Punto de contacto para los investigadores en los aspectos ético-legales por la experiencia desarrollada y por el perfil de las personas implicadas en el trabajo diario (médicos, farmacólogos clínicos y farmacéuticos)

  • Ha desarrollado una experiencia positiva en la coordinación íntegra de estudios internacionales, a un nivel competitivo con otras CTU (Clinical Trial Units) a nivel europeo.

  • Ha desarrollado una actividad en la gestión de productos de investigación en el contexto de estudio promovido por investigadores que implica la fabricación y distribución desde nuestro centro a todos los centros participantes.

  • Unidad de referencia para llevar a cabo las actividades de farmacovigilancia de proyectos complejos, habiendo desarrollado los procedimientos normalizados de trabajo necesarios para cumplir con los requisitos legales para proyectos nacionales e internacionales y llevando actualmente la coordinación del Programa de farmacovigilancia a nivel nacional.

  • La actividad desarrollada por la unidad ha permitido un aumento del número de proyectos desde su creación y el mantenimiento de la actividad hasta el cierre y hasta su publicación. El aumento de estudios con implicación internacional o con muchos centros ha hecho que, si bien el número total de estudios no sea mayor, su complejidad haya aumentado notablemente. En 2018 se han realizado gestiones con un total de 238 centros y se ha producido la inclusión efectiva y monitorización de un total de 4.030 pacientes (muchos de los estudios continúan en seguimiento con una media de 2 años). En el siguiente cuadro se detalla la evolución del número de proyectos multicéntricos coordinados por la UICEC desde 2009 hasta 2018. 

 

 

B) Unidad de Ensayos Clínicos en Fases I y II (UECFI-II)

A comienzos de 2018, se acometieron modificaciones organizativas en la UECFI-II con el objetivo de optimizar el uso de sus recursos y, con ello, ser capaces de prestar apoyo a un número mayor de Unidades de Gestión Clínica  del Hospital, y en consecuencia, a un mayor número de ensayos clínicos, tanto promovidos por la industria farmacéutica, como financiados competitivamente por agencias nacionales e internacionales. Especialmente, cabe reseñar que dos días en semana la Unidad funciona ininterrumpidamente desde las 8:00 a las 20:00 horas. Además, siempre que las necesidades del ensayo clínico lo requieren, los pacientes pueden estar hospitalizados 24 horas, lo cual es preciso, especialmente, cuando se necesitan realizar estudios farmacocinéticos. Naturalmente, los aspectos administrativos del Servicio de Admisión del Hospital General y de la logística propia de la atención a los pacientes hospitalizados son prestados a los pacientes atendidos en la UECFI-II. Adicionalmente, en 2018, se ha realizado una adaptación de la distribución de espacios en la misma, ensayos clin multic 01para disponer de una segunda consulta y un espacio multifuncional para Coordinadores de Ensayos.

Actualmente, la UECFI-II, en su superficie de 226 m2 está distribuida en zona de soporte, área de recepción y control de enfermería, laboratorio, dos consultas médicas y habitaciones distribuidas en tres áreas, con 7 camas y 7 sillones reclinables. Está dotada de sistemas de monitorización, con 8 tomas de oxígeno y vacío, 8 monitores de ECG, 14 monitores multifuncionales, FC centralizados en el despacho médico, 2 equipos de ECG, 13 bombas de perfusión volumétrica IVAC198, 2 centrífugas, 2 congeladores de -20ºC, un congelador de -80ºC, frigorífico, medidor de flujos por láser doppler, y otro material diverso, así como recursos informáticos y fax con conexión internacional.

Dispone de recursos profesionales específicos. La coordinación la desempeña una especialista en Farmacología Clínica. Adicionalmente, hay tres profesionales de Enfermería, y una técnica de laboratorio. La atención facultativa en horario de 15:00 a 20:00 horas la prestan los médicos residentes de Farmacología Clínica, los cuales tienen como referencia al especialista de la UGC responsable del ensayo clínico. Y durante todo el periodo de estancia en la Unidad, personal de Enfermería atiende a los pacientes. La atención inmediata a situaciones que requieran atención urgente, se prestaría, aunque nunca ha sido necesario, por personal facultativo de la UGC de Urgencias, comunicada por una puerta de acceso inmediato con la Unidad de ECFI-II.

Debe reseñarse que estos cambios organizativos han sido posibles gracias a la colaboración multidisciplinar de las UGC de Farmacia, de Farmacología Clínica, de Laboratorios y de Urgencias con el apoyo, siempre que ha sido necesario, de la Subdirección Médica del Hospital General y de la Fundación Pública Andaluza para la Gestión de la Investigación en Salud de Sevilla (FISEVI).

Actividades desarrolladas

Durante 2018 hubo 63 ensayos clínicos activos, de los cuales 25 fueron nuevos ensayos. La UGC de Oncología Médica, Radioterápica y Radiofísica en primer lugar y, ya en orden alfabético, las de Alergología, Endocrinología y Nutrición, Enfermedades Infecciosas, Microbiología y Medicina Preventiva, Farmacia, Hematología, Medicina Interna, Neumología y Cirugía Torácica, Neurología y Neurofisiología, Pediatría, Reumatología-Medicina Física y Rehabilitación fueron las responsables de los ensayos clínicos. Debe reseñarse que los investigadores principales de dos ensayos clínicos del área de Oncología pertenecen al Hospital Universitario Virgen Macarena. En total, 193 pacientes que recibieron atención por un ensayo clínico en 2018.

Como es conocido, las personas incluidas en ensayos clínicos requieren de una monitorización muy cuidadosa. A este respecto, deben reseñarse las actuaciones técnicas desarrolladas en la UECFI-II, en 2018:

  • Extracciones de sangre: 2.110
  • ECG: 500, de los cuales el 50% se han enviado para su valoración al promotor
  • Envío de muestras a laboratorios centrales tales, situados en Suiza, Reino Unido, Bélgica, Japón y California (USA), con un total de 1.300 envíos.
  • Envío de muestras congeladas: 700 y 975
  • Perfiles farmacocinéticos intensivos: 240

Entre las actividades organizativas realizadas, cabe destacar:

  • Determinación del personal necesario para llevar a cabo el ensayo
  • Preparación de documentos específicos de los protocolos, tales como carga de trabajo, memoria económica, distribución de trabajo, calendarios de visitas, etc.
  • Participación en las visitas de inicio y puesta en marcha de protocolo
  • Actualización y mantenimiento de dos bases de datos con las características de los ensayos clínicos y las visitas por ensayo clínico
  • Elaboración de tablas con las actividades a realizar por cada uno de los ensayos clínicos que se realiza en la Unidad
  • Mantenimiento de medicamentos
  • Participación en inspecciones regulatorias sobre los documentos fuentes y documentación (Agencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios, Consejería de Salud, Promotores, CRO, EMA)

Visitas de monitorización y auditorias de promotor

En el entorno de las buenas prácticas clínicas (BPC), la Unidad recibe visitas de monitorización al centro por parte del propio promotor o por un equipo delegado, para garantizar que los protocolos de ensayo se ejecuten dentro de los máximos estándares de calidad y sin desviaciones. En estas visitas, el equipo de monitorización, junto con el personal de la Unidad, analiza las historias de los pacientes incluidos, el grado de cumplimiento del protocolo y las desviaciones del mismo, en su caso. En 2018, se han producido 180 visitas de monitorización, así como 1 y 2 auditorías, con informe favorable a la UECFI-II.